(资料图片仅供参考)

4.1 现象的发现及含义

对于二倍体哺乳动物来说，体细胞中均含有一半来自父源的染色体和一半来自母源的染色体，因此对于每个基因来说都含有两个拷贝，若父源和母源的基因表达情况相同，那么一个受精卵中仅含有母源的染色体或仅含有父源的染色体仍然可以发育为正常个体。但实际情况并非如此。有科学家做了这样一个实验：将受精卵中的雌原核或雄原核取出，利用显微注射核移植技术移入一个雄原核或雌原核。结果发现，具有两个雌原核或两个雄原核的胚胎会出现致死现象，只有雄原核和雌原核同时存在的胚胎才能存活。这说明父源和母源染色体上基因的表达并不一致，父源和母源基因的表达对于胚胎的正常发育均至关重要。因此，细胞中可能存在基因组印记，只有父源或母源一方的基因会正常表达，另一方的基因会处于沉默状态。印记基因的发现证实了基因组印记的存在，研究发现印记基因通常在染色体上成簇存在，例如Igf2r、Igf2、Kcnq1、Gnas、Dlk1基因簇，印记基因簇的基本结构如图5所示，其中ICE为印记控制元件，在父源（Pat）和母源（Mat）染色体中此区域的甲基化程度有显著差别，IG表示印记基因，IG-NC表示印记非编码RNA，NI表示非印记基因。图5中该基因簇为母源表达的印记基因。基因组印记与某些人类疾病的发生直接相关。例如，帕德维利综合征和天使综合征的发生均与15号染色体同一片段的缺失有关，父源染色体中这一片段的缺失会导致帕德维利综合征，而母源染色体中这一片段的缺失会造成天使综合征。父源和母源印记基因的缺陷会导致不同类型疾病的发生，在个体中产生不同的表型。

4.2 基本原理

目前基因组印记存在绝缘子模型和长链非编码RNA模型（图6）两种调控机制。Igf2基因簇为父源表达的印记基因，该印记基因的建立符合绝缘子模型（图6A）。在这一基因簇中，母源染色体的ICE区域不发生甲基化，CTCF蛋白能够结合在ICE区域并组成绝缘子结构，由于绝缘子的存在，增强子（图6中标有E的椭圆）只能激活非编码RNAH19-NC的转录，Igf2和Ins2基因的转录受到抑制。而在父源染色体中ICE区域会发生甲基化，因而无法与CTCF蛋白结合形成绝缘子结构，H19-NC也无法转录，因此增强子能够作用于Igf2和Ins2基因，激活基因表达。Igf2r基因簇为母源表达的印记基因，该印记基因的建立符合长链非编码RNA（lncRNA）模型（图6B）。在这一基因簇中，母源染色体的ICE区段会发生甲基化，该区段含有非编码RNAAirn的启动子序列，因此ICE的甲基化会抑制Airn的转录，Airn不能发挥转录抑制作用，因而Igf2r等基因得以正常表达。而在父源染色体中，ICE区域不会发生甲基化，因而非编码RNAAirn正常转录，进而抑制了Igf2r等基因的表达。参考文献：［1］ 翟中和，王喜忠，丁明孝. 细胞生物学［M］. 北京：高等教出版社，2011.

标签：